大业九年，与辅公祏率众起义。后转战到淮南，自称将军，陆续合并苗海潮部、赵破阵部等叛军，势力大增，在淮南的历阳自称总管，以辅公祏为长史，又合并江淮各部，占有江淮间广大地区。

　　大业十四年，杜伏威向越王杨侗称臣，被封为楚王，拜东道大总管。武德二年，投降唐朝，授东南道行台尚书令、江淮以南安抚大使、上柱国，封吴王，赐姓李。次年，击败李子通，将根据地迁至江南的丹阳。武德四年，唐军攻围洛阳，杜伏威遣兵助战。

　　武德五年七月，召杜伏威入朝，临行前以辅公祏留守丹阳，将兵权交给右将军王雄诞，辅公祏心生不满。朝廷以杜伏威为太子太保兼行台尚书令，以示宠遇。武德六年八月，辅公祏伪称接到杜的命令起兵反唐，兵败被杀。不久，辅公祏伪造的书信被发现，李渊不辨真假便除去杜伏威之官，并籍没其家眷。

　　武德七年二月，杜伏威暴卒于长安。李世民即位后，知杜伏威冤，将其赦免。

　　杜伏威既然能向越王杨侗称臣，就说明杜伏威有良禽择木而息的打算，只要自己高谈圣、徐圆朗、李子通击败，大军压境，再递出橄榄枝，杜伏威就很有可能投降。

　　杜伏威一降，江南繁华之地一半已经进入手中，在战略上就可以立住脚跟。

　　半个月后，琅邪郡传来战报：攻陷琅邪郡治所开阳，高谈圣率众投高开道。

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